肠道菌群参与结直肠癌发生发展是当前研究热点，多数已有研究聚焦于促肿瘤的致病共生菌，但是对于宿主内源共生菌群中具备抗肿瘤潜能的菌株认识尚不充分。Zagato 等人 2020 年发表于《Nature Microbiology》的研究，围绕肠道菌群在肠道肿瘤发生中的双向调控作用展开，挖掘小鼠内源共生菌Faecalibaculum rodentium（菌株 F.PB1）及其人源同源菌株的抑瘤功能，解析代谢物介导的分子机制，为结直肠癌的菌群诊断与干预提供新候选靶点。
该研究采用 Apc<sup>Min/+</sup>自发性肠道腺瘤小鼠模型开展纵向 16S rRNA 测序，动态追踪肿瘤发生进程中粪便菌群、肠道黏液组分的变化。结果显示，在肿瘤发生早期，小鼠肠道黏液层黏蛋白表达谱即出现显著重塑，黏液微环境发生改变；菌群整体 α 多样性未出现剧烈变化，但物种组成发生明显偏移。其中Faecalibaculum rodentium主要定植于肠道黏液层，在野生型小鼠体内丰度较高，在 Apc<sup>Min/+</sup>小鼠肿瘤发生早期就出现显著丰度下调。进一步实验证实，发生肿瘤后的小鼠肠道黏液环境不利于该菌株黏附与定植，是造成菌株丰度下降的重要原因。基于系统发育分析，研究筛选得到该菌的人源同源菌株双形霍尔德曼氏菌（Holdemanella biformis），在人结直肠大腺瘤患者的宏基因组数据中，该菌以及所属的丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）丰度同样显著低于健康对照，提示该类菌株在人和小鼠中可能存在保守的生物学功能。
为验证菌株体内功能，研究开展单菌回补干预实验。结果表明，在肿瘤尚未启动的 48 周对 Apc<sup>Min/+</sup>小鼠灌胃 F.PB1，无法抑制肿瘤形成；而在肿瘤已经发生的 812 周给药，可以显著降低肿瘤体积与肿瘤负荷，提示该菌株主要作用是抑制肿瘤细胞生长增殖，而非阻止肿瘤起始。同时在 AOM/DSS 化学诱导的炎症相关结直肠癌小鼠模型中，同样观察到该菌株的抑瘤效果。
机制探究方面，通过无菌小鼠、SPF 小鼠的免疫细胞流式分析发现，F.PB1 并不会对机体适应性免疫 Treg、Th1、Th17 细胞亚群产生重大影响，其抑瘤效应并非主要依靠重塑适应性免疫应答。该菌株体外厌氧培养可大量合成短链脂肪酸，尤以丁酸为核心效应代谢物。丁酸具备组蛋白去乙酰化酶抑制剂活性，能够提升细胞组蛋白 H3K27 乙酰化修饰水平，抑制钙调磷酸酶NFATc3 信号通路激活，直接抑制肿瘤细胞增殖。采用抗生素清除小鼠自身肠道菌群后，给予 F.PB1 菌株上清代谢产物，依然能够重现抑瘤效果，证明该作用不依赖宿主内源菌群，由细菌代谢产物直接作用于肿瘤细胞。
研究设置对照菌株乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该菌体外同样可以产生短链脂肪酸，但无法在小鼠肠道实现有效定植。活体灌胃完整菌株无抑瘤效果，只有直接给予其发酵上清才能够部分抑制病灶增大，说明抑瘤菌株需要在肠道环境中存活并局部释放代谢物才能发挥完整体内活性。人源同源菌Holdemanella biformis同样可以分泌短链脂肪酸，体外处理人结直肠癌细胞 HT29、Caco2 可明显抑制肿瘤细胞增殖；该菌无法在小鼠肠道定植，但其发酵上清处理 Apc<sup>Min/+</sup>荷瘤小鼠、人结直肠癌离体组织，均可上调组蛋白乙酰化、下调 NFATc3 蛋白水平，抑制肿瘤细胞增殖，重现和小鼠菌株相似的分子表型。
综合以上结果，该研究提出模型：结直肠癌发生过程中上皮细胞转化带来肠道黏液组成改变，改变后的微环境不利于内源抑瘤共生菌生存，造成这类保护性菌株丰度丢失，进而解除对肿瘤细胞增殖的抑制，推动肿瘤进展。Faecalibaculum rodentium与Holdemanella biformis既具备作为腺瘤早期筛查生物标志物的潜力，菌株及其代谢产物也为结直肠癌益生菌干预提供候选，为肠道肿瘤的菌群靶向治疗开辟新思路。
Extended Data Fig. 1｜Apc<sup>Min/+</sup>小鼠肿瘤进展中粪便菌群特征
(a) WT 与 Apc<sup>Min/+</sup>小鼠 4、8、12 周粪便菌群 Chao1、Simpson α多样性指数箱线图。 (b) Apc<sup>Min/+</sup>小鼠小肠息肉数量随周龄变化，表征肿瘤进展时序。 (c) 8、12 周 WT 及 Apc<sup>Min/+</sup>小鼠菌种丰度 log 转换热图，突出差异菌株F. rodentium。
文献来源：Zagato E, Pozzi C, Bertocchi A, et al. Endogenous murine microbiota member Faecalibaculum rodentium and its human homolog protect from intestinal tumor growth[J]. Nature Microbiology, 2020, 5(3):511524. DOI:10.1038/s4156401906495。
